Extraído de OncoLog, diciembre 2006, Vol. 51, No. 12

Dónde nos encontramos hoy
Por más de tres décadas, el linfoma de Hodgkn se ha considerado curable en la mayoría de los pacientes, con la asociación de quimioterapia y radiación. El tratamiento de referencia actual para enfermedad incipiente es poliquimioterapia ABVD (adriamicina, bleomicina, vincristina y dacarbazina) con o sin radioterapia. Si la enfermedad es avanzada, resistente o recurrente, se emplean tratamiento más potentes (y por lo tanto más extenuantes), que incluyen medicamentos y politerapias más potentes y regímenes de dosis altas con trasplantes de médula ósea o células germinales.
Trazando un paralelo con tendencias generales en oncología, la búsqueda de mejores tratamientos para esta enfermedad se centra en dos objetivos: mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios y las morbilidades a largo plazo. En la oncología médica actual, esos objetivos se asocian a nuevos antineoplásicos moleculares que pueden dirigirse más específicamente a las células tumorales sin dañar a las sanas.

Nuevas terapias
Según el Dr. Younes, hay dos blancos fundamentales para los nuevos medicamentos en los ensayos clínicos del linfoma de Hodgkin: las bien conocidas células tumorales de Reed-Sternberg (RS) que distinguen a esta enfermedad y las células reactivas benignas que las rodean (linfocitos B y T, monocitos y eosinófilos).
«Se ha demostrado que estas células contribuyen a la enfermedad en lugar de ser las células benignas que se pensaban que eran», dijo la Dra. Fanale. «Apoyan la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales, proporcionando procesos de señalización celular claves». De hecho, los investigadores han encontrado que es difícil cultivar células tumorales en su ausencia. El Dr. Younes observó la ironía de que las células inmunitarias del huésped proporcionan factores de supervivencia a células malignas, una especie de «traición inmunitaria». Pero ahora que su papel ha sido clarificado, añadió, «el uso de fármacos nuevos para eliminar estas células reactivas del microentorno podrían privar a las células tumorales de factores de supervivencia críticos, causando su muerte». La mayoría de estos antineoplásicos son anticuerpos monoclonales o pequeñas moléculas.
Los anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a proteínas específicas en la superficie de una célula, provocando una respuesta inmunitaria a esas células. En términos de especificidad, la clave es encontrar una proteína que sea exclusiva – o que esté expresada abundantemente – de las células destinatarias. Rituximab es un ejemplo de un fármaco que actúa sobre la proteína CD20, que ha sido usado con éxito en los linfomas no hodgkinianos y, más recientemente, en el linfoma de Hodgkin por el Dr. Younes. Esto se consideró un uso original: debido a que CD20 no está expresado con frecuencia por las células tumorales de RS, no había sido investigado formalmente en esa enfermedad. Pero los linfocitos B en el microentorno sí expresan CD20, y el Dr. Younes obtuvo resultados alentadores de un ensayo clínico en curso al combinar un anticuerpo contra CD20 (rituximab) con la quimioterapia ABVD.
Por otra parte, los antineoplásicos contra CD30 son dirigidos a las propias células de RS, donde CD30 está muy expresado. Según la Dra. Fanale, cuando fue administrado como medicamento único en un reciente ensayo clínico de fase I-II, el antineoplásico contra CD30 produjo remisión en algunos pacientes. «Ahora estamos ampliando en base a eso», dijo la doctora. «En un nuevo ensayo, por ejemplo, usaremos un anticuerpo contra CD30 asociado a gemcitabina y dexametasona, y compararemos estos resultados con gemcitabina administrada sola».
Las pequeñas moléculas son fármacos que alteran las vías de señalización críticas para la vida de la célula, interfiriendo frecuentemente con receptores o enzimas reguladoras como la histona deacetilasa (HDAC, por su sigla en inglés) usadas por la célula para mantener sus funciones biológicas. En uno de los ensayos clínicos de fase II se administra un inhibidor de HDAC a los pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante. 17-AAG (17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin) es otra molécula pequeña que afecta la proliferación celular y muerte celular. Además, otros fármacos como AMG-531, similar a la trombopoietina, están siendo evaluados para disminuir posiblemente la incidencia de la trombocitopoyesis durante la administración de la quimioterapia.


Ensayos clínicos actuales: la experiencia del paciente
Las ventajas de los nuevos antineoplásicos es que tienen menos efectos secundarios y algunos de ellos pueden ser tomados oralmente. Según Amanda Wedgwood, una enfermera avanzada que coordina los ensayos sobre el linfoma de Hodgkin, la administración oral y los protocolos simples son una fuente de alivio y aún de deleite para los pacientes acostumbrados a los tratamientos habituales más extenuantes.
En un estudio actual, los pacientes con enfermedad recidivante tienen que tomar un inhibidor de HDAC por vía oral, tres veces por semana, y venir al M. D. Anderson para una revisión mensual. «El hecho de que puedan hacer esto en sus casas y aún poder ver a sus médicos es importante para nuestros pacientes, máxime cuando la mayoría de ellos no viven en Houston», dijo la Srta. Wedgwood, quien, sin embargo, se mantiene en contacto con sus pacientes y alienta a que pacientes y médicos se comuniquen con ella en caso de tener preguntas.
«Mantenerse en contacto es un factor importante», expresó la enfermera. «Hace que la gente se sienta segura. Pero lo mejor de este ensayo es lo fácil y suaves que son estos tratamientos en comparación con lo que muchos de ellos han pasado antes». Los efectos secundarios son mínimos, la fatiga es el efecto más importante.
Los Dres. Younes y Fanale, junto con la Srta. Wedgwood, están animados con el éxito que han presenciado hasta el momento y son optimistas de que esto podría llevar a nuevos tratamientos de referencia. Sin embargo, para que eso suceda, necesitan más pacientes en los ensayos. «Las cosas se están moviendo en las investigaciones sobre el linfoma de Hodgkin, y se están moviendo rápido», dijo el Dr. Younes. «Pero no lo suficientemente rápido. Los números de inscriptos en nuestros ensayos son más bajos de lo que quisiéramos. Quisiéramos cambiar esta situación informando que podemos lograr, no sólo mejores tasas de supervivencia a corto plazo y remisión, sino lograr también un impacto a largo plazo con remisiones más duraderas y menor toxicidad».

Para más información, visite www.mdanderson.org/departments/lymphmyeloma.