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jueves, 27 de noviembre de 2008
martes, 18 de noviembre de 2008
lunes, 17 de noviembre de 2008
Extraído de OncoLog, diciembre 2006, Vol. 51, No. 12
Dónde nos encontramos hoy
Por más de tres décadas, el linfoma de Hodgkn se ha considerado curable en la mayoría de los pacientes, con la asociación de quimioterapia y radiación. El tratamiento de referencia actual para enfermedad incipiente es poliquimioterapia ABVD (adriamicina, bleomicina, vincristina y dacarbazina) con o sin radioterapia. Si la enfermedad es avanzada, resistente o recurrente, se emplean tratamiento más potentes (y por lo tanto más extenuantes), que incluyen medicamentos y politerapias más potentes y regímenes de dosis altas con trasplantes de médula ósea o células germinales.
Trazando un paralelo con tendencias generales en oncología, la búsqueda de mejores tratamientos para esta enfermedad se centra en dos objetivos: mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios y las morbilidades a largo plazo. En la oncología médica actual, esos objetivos se asocian a nuevos antineoplásicos moleculares que pueden dirigirse más específicamente a las células tumorales sin dañar a las sanas.
Nuevas terapias
Según el Dr. Younes, hay dos blancos fundamentales para los nuevos medicamentos en los ensayos clínicos del linfoma de Hodgkin: las bien conocidas células tumorales de Reed-Sternberg (RS) que distinguen a esta enfermedad y las células reactivas benignas que las rodean (linfocitos B y T, monocitos y eosinófilos).
«Se ha demostrado que estas células contribuyen a la enfermedad en lugar de ser las células benignas que se pensaban que eran», dijo la Dra. Fanale. «Apoyan la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales, proporcionando procesos de señalización celular claves». De hecho, los investigadores han encontrado que es difícil cultivar células tumorales en su ausencia. El Dr. Younes observó la ironía de que las células inmunitarias del huésped proporcionan factores de supervivencia a células malignas, una especie de «traición inmunitaria». Pero ahora que su papel ha sido clarificado, añadió, «el uso de fármacos nuevos para eliminar estas células reactivas del microentorno podrían privar a las células tumorales de factores de supervivencia críticos, causando su muerte». La mayoría de estos antineoplásicos son anticuerpos monoclonales o pequeñas moléculas.
Los anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a proteínas específicas en la superficie de una célula, provocando una respuesta inmunitaria a esas células. En términos de especificidad, la clave es encontrar una proteína que sea exclusiva – o que esté expresada abundantemente – de las células destinatarias. Rituximab es un ejemplo de un fármaco que actúa sobre la proteína CD20, que ha sido usado con éxito en los linfomas no hodgkinianos y, más recientemente, en el linfoma de Hodgkin por el Dr. Younes. Esto se consideró un uso original: debido a que CD20 no está expresado con frecuencia por las células tumorales de RS, no había sido investigado formalmente en esa enfermedad. Pero los linfocitos B en el microentorno sí expresan CD20, y el Dr. Younes obtuvo resultados alentadores de un ensayo clínico en curso al combinar un anticuerpo contra CD20 (rituximab) con la quimioterapia ABVD.
Por otra parte, los antineoplásicos contra CD30 son dirigidos a las propias células de RS, donde CD30 está muy expresado. Según la Dra. Fanale, cuando fue administrado como medicamento único en un reciente ensayo clínico de fase I-II, el antineoplásico contra CD30 produjo remisión en algunos pacientes. «Ahora estamos ampliando en base a eso», dijo la doctora. «En un nuevo ensayo, por ejemplo, usaremos un anticuerpo contra CD30 asociado a gemcitabina y dexametasona, y compararemos estos resultados con gemcitabina administrada sola».
Las pequeñas moléculas son fármacos que alteran las vías de señalización críticas para la vida de la célula, interfiriendo frecuentemente con receptores o enzimas reguladoras como la histona deacetilasa (HDAC, por su sigla en inglés) usadas por la célula para mantener sus funciones biológicas. En uno de los ensayos clínicos de fase II se administra un inhibidor de HDAC a los pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante. 17-AAG (17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin) es otra molécula pequeña que afecta la proliferación celular y muerte celular. Además, otros fármacos como AMG-531, similar a la trombopoietina, están siendo evaluados para disminuir posiblemente la incidencia de la trombocitopoyesis durante la administración de la quimioterapia.
Ensayos clínicos actuales: la experiencia del paciente
Las ventajas de los nuevos antineoplásicos es que tienen menos efectos secundarios y algunos de ellos pueden ser tomados oralmente. Según Amanda Wedgwood, una enfermera avanzada que coordina los ensayos sobre el linfoma de Hodgkin, la administración oral y los protocolos simples son una fuente de alivio y aún de deleite para los pacientes acostumbrados a los tratamientos habituales más extenuantes.
En un estudio actual, los pacientes con enfermedad recidivante tienen que tomar un inhibidor de HDAC por vía oral, tres veces por semana, y venir al M. D. Anderson para una revisión mensual. «El hecho de que puedan hacer esto en sus casas y aún poder ver a sus médicos es importante para nuestros pacientes, máxime cuando la mayoría de ellos no viven en Houston», dijo la Srta. Wedgwood, quien, sin embargo, se mantiene en contacto con sus pacientes y alienta a que pacientes y médicos se comuniquen con ella en caso de tener preguntas.
«Mantenerse en contacto es un factor importante», expresó la enfermera. «Hace que la gente se sienta segura. Pero lo mejor de este ensayo es lo fácil y suaves que son estos tratamientos en comparación con lo que muchos de ellos han pasado antes». Los efectos secundarios son mínimos, la fatiga es el efecto más importante.
Los Dres. Younes y Fanale, junto con la Srta. Wedgwood, están animados con el éxito que han presenciado hasta el momento y son optimistas de que esto podría llevar a nuevos tratamientos de referencia. Sin embargo, para que eso suceda, necesitan más pacientes en los ensayos. «Las cosas se están moviendo en las investigaciones sobre el linfoma de Hodgkin, y se están moviendo rápido», dijo el Dr. Younes. «Pero no lo suficientemente rápido. Los números de inscriptos en nuestros ensayos son más bajos de lo que quisiéramos. Quisiéramos cambiar esta situación informando que podemos lograr, no sólo mejores tasas de supervivencia a corto plazo y remisión, sino lograr también un impacto a largo plazo con remisiones más duraderas y menor toxicidad».
Para más información, visite www.mdanderson.org/departments/lymphmyeloma.
Por más de tres décadas, el linfoma de Hodgkn se ha considerado curable en la mayoría de los pacientes, con la asociación de quimioterapia y radiación. El tratamiento de referencia actual para enfermedad incipiente es poliquimioterapia ABVD (adriamicina, bleomicina, vincristina y dacarbazina) con o sin radioterapia. Si la enfermedad es avanzada, resistente o recurrente, se emplean tratamiento más potentes (y por lo tanto más extenuantes), que incluyen medicamentos y politerapias más potentes y regímenes de dosis altas con trasplantes de médula ósea o células germinales.
Trazando un paralelo con tendencias generales en oncología, la búsqueda de mejores tratamientos para esta enfermedad se centra en dos objetivos: mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios y las morbilidades a largo plazo. En la oncología médica actual, esos objetivos se asocian a nuevos antineoplásicos moleculares que pueden dirigirse más específicamente a las células tumorales sin dañar a las sanas.
Nuevas terapias
Según el Dr. Younes, hay dos blancos fundamentales para los nuevos medicamentos en los ensayos clínicos del linfoma de Hodgkin: las bien conocidas células tumorales de Reed-Sternberg (RS) que distinguen a esta enfermedad y las células reactivas benignas que las rodean (linfocitos B y T, monocitos y eosinófilos).
«Se ha demostrado que estas células contribuyen a la enfermedad en lugar de ser las células benignas que se pensaban que eran», dijo la Dra. Fanale. «Apoyan la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales, proporcionando procesos de señalización celular claves». De hecho, los investigadores han encontrado que es difícil cultivar células tumorales en su ausencia. El Dr. Younes observó la ironía de que las células inmunitarias del huésped proporcionan factores de supervivencia a células malignas, una especie de «traición inmunitaria». Pero ahora que su papel ha sido clarificado, añadió, «el uso de fármacos nuevos para eliminar estas células reactivas del microentorno podrían privar a las células tumorales de factores de supervivencia críticos, causando su muerte». La mayoría de estos antineoplásicos son anticuerpos monoclonales o pequeñas moléculas.
Los anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a proteínas específicas en la superficie de una célula, provocando una respuesta inmunitaria a esas células. En términos de especificidad, la clave es encontrar una proteína que sea exclusiva – o que esté expresada abundantemente – de las células destinatarias. Rituximab es un ejemplo de un fármaco que actúa sobre la proteína CD20, que ha sido usado con éxito en los linfomas no hodgkinianos y, más recientemente, en el linfoma de Hodgkin por el Dr. Younes. Esto se consideró un uso original: debido a que CD20 no está expresado con frecuencia por las células tumorales de RS, no había sido investigado formalmente en esa enfermedad. Pero los linfocitos B en el microentorno sí expresan CD20, y el Dr. Younes obtuvo resultados alentadores de un ensayo clínico en curso al combinar un anticuerpo contra CD20 (rituximab) con la quimioterapia ABVD.
Por otra parte, los antineoplásicos contra CD30 son dirigidos a las propias células de RS, donde CD30 está muy expresado. Según la Dra. Fanale, cuando fue administrado como medicamento único en un reciente ensayo clínico de fase I-II, el antineoplásico contra CD30 produjo remisión en algunos pacientes. «Ahora estamos ampliando en base a eso», dijo la doctora. «En un nuevo ensayo, por ejemplo, usaremos un anticuerpo contra CD30 asociado a gemcitabina y dexametasona, y compararemos estos resultados con gemcitabina administrada sola».
Las pequeñas moléculas son fármacos que alteran las vías de señalización críticas para la vida de la célula, interfiriendo frecuentemente con receptores o enzimas reguladoras como la histona deacetilasa (HDAC, por su sigla en inglés) usadas por la célula para mantener sus funciones biológicas. En uno de los ensayos clínicos de fase II se administra un inhibidor de HDAC a los pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante. 17-AAG (17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin) es otra molécula pequeña que afecta la proliferación celular y muerte celular. Además, otros fármacos como AMG-531, similar a la trombopoietina, están siendo evaluados para disminuir posiblemente la incidencia de la trombocitopoyesis durante la administración de la quimioterapia.
Ensayos clínicos actuales: la experiencia del paciente
Las ventajas de los nuevos antineoplásicos es que tienen menos efectos secundarios y algunos de ellos pueden ser tomados oralmente. Según Amanda Wedgwood, una enfermera avanzada que coordina los ensayos sobre el linfoma de Hodgkin, la administración oral y los protocolos simples son una fuente de alivio y aún de deleite para los pacientes acostumbrados a los tratamientos habituales más extenuantes.
En un estudio actual, los pacientes con enfermedad recidivante tienen que tomar un inhibidor de HDAC por vía oral, tres veces por semana, y venir al M. D. Anderson para una revisión mensual. «El hecho de que puedan hacer esto en sus casas y aún poder ver a sus médicos es importante para nuestros pacientes, máxime cuando la mayoría de ellos no viven en Houston», dijo la Srta. Wedgwood, quien, sin embargo, se mantiene en contacto con sus pacientes y alienta a que pacientes y médicos se comuniquen con ella en caso de tener preguntas.
«Mantenerse en contacto es un factor importante», expresó la enfermera. «Hace que la gente se sienta segura. Pero lo mejor de este ensayo es lo fácil y suaves que son estos tratamientos en comparación con lo que muchos de ellos han pasado antes». Los efectos secundarios son mínimos, la fatiga es el efecto más importante.
Los Dres. Younes y Fanale, junto con la Srta. Wedgwood, están animados con el éxito que han presenciado hasta el momento y son optimistas de que esto podría llevar a nuevos tratamientos de referencia. Sin embargo, para que eso suceda, necesitan más pacientes en los ensayos. «Las cosas se están moviendo en las investigaciones sobre el linfoma de Hodgkin, y se están moviendo rápido», dijo el Dr. Younes. «Pero no lo suficientemente rápido. Los números de inscriptos en nuestros ensayos son más bajos de lo que quisiéramos. Quisiéramos cambiar esta situación informando que podemos lograr, no sólo mejores tasas de supervivencia a corto plazo y remisión, sino lograr también un impacto a largo plazo con remisiones más duraderas y menor toxicidad».
Para más información, visite www.mdanderson.org/departments/lymphmyeloma.
Ensayos clínicos - Clinical Trials
http://clinicaltrials.gov/ A service of the U.S. National Institutes of Health
Organización Mundial de la Salud (OMS) - World Health Organization (WHO)
INTERNATIONAL CLINICAL TRIALS REGISTRY PLATFORM
http://www.who.int/trialsearch/
Organización Mundial de la Salud (OMS) - World Health Organization (WHO)
INTERNATIONAL CLINICAL TRIALS REGISTRY PLATFORM
http://www.who.int/trialsearch/
lunes, 10 de noviembre de 2008
viernes, 7 de noviembre de 2008
jueves, 6 de noviembre de 2008
Una terapia dirigida elimina y repara zonas alteradas de ADN
Genómica
Una terapia dirigida elimina y repara zonas alteradas de ADN
Una enzima con elevada especificidad para reconocer secuencias concretas de ADN es la herramienta clave de una novedosa terapia celular dirigida que elimina alteraciones y promueve la reparación celular. Se conoce como bisturí molecular y se ha probado en células humanas.
Raquel Serrano. Diario Médico. 06/11/2008
El grupo de Guillermo Montoya, jefe de Cristalografía de Macromoléculas de Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha desarrollado una novedosa estrategia para reparar zonas dañadas del ADN. El hallazgo, que se publica hoy en Nature, podría tener importante implicaciones biotecnológicas y ser una eficaz herramienta para el tratamiento de enfermedades de diversa índole.La estrategia, a la que se conoce como bisturí o tijera molecular, se centra básicamente en extraer células con el ADN dañado, cortar la secuencia alterada y el segmento exacto dañado, reemplazarlo por otro reparado en cultivo y posteriormente reintroducir el tejido celular que ha quedado libre de la enfermedad causante.Quimera reconocedoraLa gran protagonista de la reparación, según ha explicado Montoya a DM, es una enzima, una meganucleasa, que reconoce la zona del ADN en la que se encuentra la alteración cromosómica causante de la enfermedad. "Este tipo de enzimas existen y se producen de manera natural en diferentes organismos. Su característica fundamental para que puedan ser alteradas es su elevada especificidad para reconocer y cortar una secuencia concreta de ADN. Es como hacer un corta-pega informático en tratamiento de textos".Cáncer e inmunidadLa aportación del grupo del CNIO y la gran novedad del hallazgo es que es posible modificar estas enzimas para conseguir que corten o eliminen las secuencias de ADN elegidas. Dicho de otra forma: se trata de "diseñar estas proteínas como herramientas para cortar los sitios de ADN en los que hay mutaciones y promover posteriormente su reparación. Para ello se han llevado a cabo modificaciones enzimáticas hasta conseguir una quimera que reconoce de forma específica".El bisturí molecular ya se ha puesto en práctica en cultivos celulares de ratón, así como en células humanas portadoras de xeroderma pigmentoso, una enfermedad genética, autosómica y recesiva, aunque "ya tenemos datos sobre otros genes que están mutados en cánceres, sobre todo algunos tipos de leucemias, así como ciertas enfermedades de tipo inmunitario".En este sentido, y ante el potencial valor y teórico uso de esta nueva terapia molecular sobre cualquier patología monogénica con una alteración en el ADN, Montoya considera que "dependería de que la enzima fuera extremadamente específica para no seccionar el ADN fuera del sitio concreto. Pero, potencialmente, sí es aplicable". Añade, además, que en combinación con la actual tecnología de células madre, esta estrategia puede suponer un importante avance en algunas terapias.La toxicidad del tratamiento, derivada de que la resección de la zona del ADN alterada fuera indiscriminada y que se traduciría en daño celular, es un riesgo que existe y que se ha tenido en cuenta, aunque en xerodema no se ha observado. "Pero como el tratamiento se realiza ex vivo -en el paciente-, el riesgo es mínimo porque se puede analizar si la enzima está mal diseñada". En el estudio han colaborado además Luis Serrano y Francisco Blanco, del Centro de Regulación Genómica, de Barcelona, y la empresa francesa Cellectis.
Una terapia dirigida elimina y repara zonas alteradas de ADN
Una enzima con elevada especificidad para reconocer secuencias concretas de ADN es la herramienta clave de una novedosa terapia celular dirigida que elimina alteraciones y promueve la reparación celular. Se conoce como bisturí molecular y se ha probado en células humanas.
Raquel Serrano. Diario Médico. 06/11/2008
El grupo de Guillermo Montoya, jefe de Cristalografía de Macromoléculas de Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha desarrollado una novedosa estrategia para reparar zonas dañadas del ADN. El hallazgo, que se publica hoy en Nature, podría tener importante implicaciones biotecnológicas y ser una eficaz herramienta para el tratamiento de enfermedades de diversa índole.La estrategia, a la que se conoce como bisturí o tijera molecular, se centra básicamente en extraer células con el ADN dañado, cortar la secuencia alterada y el segmento exacto dañado, reemplazarlo por otro reparado en cultivo y posteriormente reintroducir el tejido celular que ha quedado libre de la enfermedad causante.Quimera reconocedoraLa gran protagonista de la reparación, según ha explicado Montoya a DM, es una enzima, una meganucleasa, que reconoce la zona del ADN en la que se encuentra la alteración cromosómica causante de la enfermedad. "Este tipo de enzimas existen y se producen de manera natural en diferentes organismos. Su característica fundamental para que puedan ser alteradas es su elevada especificidad para reconocer y cortar una secuencia concreta de ADN. Es como hacer un corta-pega informático en tratamiento de textos".Cáncer e inmunidadLa aportación del grupo del CNIO y la gran novedad del hallazgo es que es posible modificar estas enzimas para conseguir que corten o eliminen las secuencias de ADN elegidas. Dicho de otra forma: se trata de "diseñar estas proteínas como herramientas para cortar los sitios de ADN en los que hay mutaciones y promover posteriormente su reparación. Para ello se han llevado a cabo modificaciones enzimáticas hasta conseguir una quimera que reconoce de forma específica".El bisturí molecular ya se ha puesto en práctica en cultivos celulares de ratón, así como en células humanas portadoras de xeroderma pigmentoso, una enfermedad genética, autosómica y recesiva, aunque "ya tenemos datos sobre otros genes que están mutados en cánceres, sobre todo algunos tipos de leucemias, así como ciertas enfermedades de tipo inmunitario".En este sentido, y ante el potencial valor y teórico uso de esta nueva terapia molecular sobre cualquier patología monogénica con una alteración en el ADN, Montoya considera que "dependería de que la enzima fuera extremadamente específica para no seccionar el ADN fuera del sitio concreto. Pero, potencialmente, sí es aplicable". Añade, además, que en combinación con la actual tecnología de células madre, esta estrategia puede suponer un importante avance en algunas terapias.La toxicidad del tratamiento, derivada de que la resección de la zona del ADN alterada fuera indiscriminada y que se traduciría en daño celular, es un riesgo que existe y que se ha tenido en cuenta, aunque en xerodema no se ha observado. "Pero como el tratamiento se realiza ex vivo -en el paciente-, el riesgo es mínimo porque se puede analizar si la enzima está mal diseñada". En el estudio han colaborado además Luis Serrano y Francisco Blanco, del Centro de Regulación Genómica, de Barcelona, y la empresa francesa Cellectis.
El genoma de un paciente de cáncer permite llegar hasta la raíz de su tumor
Por primera vez, un grupo de investigadores ha sido capaz de secuenciar el genoma completo de un paciente de cáncer y seguir la enfermedad (una leucemia mieloide severa) hasta sus mismísimas raíces genéticas. Un nutrido grupo de científicos del Centro de Secuenciación de Genomas y del Centro Siteman para el estudio del cáncer de la Universidad de Washington ha secuenciado, en efecto, el genoma de una mujer de 50 años (que finalmente murió a causa de la enfermedad) junto al genoma de sus células tumorales. De esta forma pudieron identificar los cambios genéticos únicos que desembocaron en su cáncer. El estudio aparece en la revista Nature.
http://www.madrimasd.org:80/informacionidi/noticias/noticia.asp?id=36892&origen=notiweb
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